Control of epithelial tumor evolution by mechanical properties and cell death
Contrôle de l'évolution des tumeurs épithéliales par les propriétés mécaniques et la mort cellulaire
Résumé
Cancer is a complex pathology, most of the time characterized by a tumor that can colonize others tissues. Cancers from epithelial cells, called carcinomas, are the most common. They evolve through three increasingly aggressive steps, each having their own properties: (1) the formation of a hyperplastic tumor corresponding to an overproliferation without epithelial properties modifications, (2) the evolution in a dysplastic tumor in which cells are mesenchymal, and (3), formation of metastasis where cells leave the primary tumor, migrate and invade others tissues to form secondary tumors. During my PhD, I was focused on a specific step of tumor progression: the hyperplasia-dysplasia transition. Dysplastic tumors are known to be more resistant to therapeutic treatments and to induce metastasis formation. Understanding how this transition is regulated is a crucial issue in the fight against cancer. My PhD objective was to identify factors responsible for the hyperplasia-dysplasia transition by using the Drosophila model. I characterized in a detailed way, with high cellular and 12 hours temporal resolution, the evolution of two genetic contexts: the inhibition of the tumor suppressor gene Syntaxin 7 (Syx7RNAi) and the expression of the proto-oncogene Yorkie (YkiSax3). Thus, I observed that Syx7RNAi tumors begin by being hyperplastic and then evolve in dysplastic tumors whereas the YkiSax3 tumors strictly stay hyperplastic over time. I observed that a modification of mechanical properties, especially an increase in the tension at the level of the adherens junctions, precedes the Syx7RNAi tumors' development. So, the modification of the epithelium's mechanical properties is an early marker of aggressive tumors and could have a role in the tumor's aggressiveness. Then, I tested the role of this increased junctional tension on the tumoral progression. By using two different strategies, I showed that increasing the junctional tension in a strictly hyperplastic context is sufficient to induce an epithelio-mesenchymal transition and so the conversion into a dysplastic tumor. By trying to identify the mechanisms by which the increase in junctional tension induces the hyperplasia-dysplasia transition, I observed that (1) the increase in junctional tension induces apoptosis in proximity to dysplastic zones and (2) apoptosis is present specifically in tumors which evolve in dysplastic ones and before the hyperplasia-dysplasia transition. Moreover, apoptosis inhibition in Syx7RNAi induces a strong delay of the hyperplasia-dysplasia transition whereas apoptosis induction in the YkiSax3 tumors weakens the adherens and tight junctions, most probably the first step of the transition. I also showed that, even with an accelerator role, the apoptosis is not strictly necessary for the hyperplasia-dysplasia transition because an increase in junctional tension alone leads to the tumor's evolution. In conclusion, all of my work has shown that in Drosophila, adherens junctions' mechanical properties of pre-tumoral tissues have a major role in the subsequent tumoral progression by favoring the hyperplasia-dysplasia transition. I showed that this mechanism can be direct or indirect via apoptosis induction. In the end, this work will help to have a better understanding of the factors responsible for the tumoral progression and maybe will allow to adapt new therapeutic strategies.
Le cancer est une pathologie complexe caractérisée la plupart du temps par l'apparition d'une tumeur qui peut ensuite coloniser d'autres tissus. Les cancers issus de cellules épithéliales, appelés carcinomes, sont les cancers les plus répandus. Ils se développent au travers de trois étapes de plus en plus agressives, chacune ayant des propriétés particulières : (1) la formation d'une tumeur hyperplasique qui correspond à une surprolifération des cellules sans modifications des propriétés épithéliales, (2) l'évolution en tumeur dysplasique où les cellules deviennent mésenchymateuses, et (3) la formation de métastases où les cellules quittent la tumeur primaire, migrent et envahissent d'autres tissus et forment des tumeurs secondaires. Au cours de ma thèse, je me suis focalisée sur une étape particulière de la progression tumorale : la transition hyperplasie-dysplasie. Les tumeurs dysplasiques sont connues pour être plus résistantes aux traitements thérapeutiques et à l'origine de la formation de métastases. Comprendre comment cette transition est régulée représente donc un enjeu crucial dans la lutte contre le cancer. Aussi, l'objectif de ma thèse a été d'identifier des facteurs responsables de la transition hyperplasie-dysplasie en utilisant le modèle de la drosophile. J'ai commencé par caractériser de façon détaillée au niveau cellulaire, l'évolution toutes les 12 heures de deux contextes génétiques : l'inhibition du gène suppresseur de tumeur Syntaxine 7 (Syx7RNAi) et l'expression du proto-oncogène Yorkie (YkiSAx3). J'ai ainsi observé que les tumeurs Syx7RNAi forment d'abord des tumeurs hyperplasiques puis évoluent en tumeurs dysplasiques tandis que les tumeurs YkiSAx3 restent strictement hyperplasiques au cours du temps. J'ai observé qu'une modification des propriétés mécaniques, particulièrement une augmentation de tension au niveau des jonctions adhérentes, précédait le développement des tumeurs Syx7RNAi. Ainsi la modification des propriétés mécaniques de l'épithélium constitue un marqueur précoce de ces tumeurs agressives et pourrait jouer un rôle dans l'agressivité tumorale. Par la suite, j'ai testé le rôle de cette augmentation de tension jonctionnelle sur la progression tumorale. En utilisant deux stratégies distinctes, j'ai ainsi pu montrer qu'augmenter la tension jonctionnelle dans un contexte strictement hyperplasique était suffisant pour induire une transition épithélio-mésenchymateuse et donc la conversion en tumeur dysplasique. En cherchant à identifier le mécanisme par lequel l'augmentation de tension jonctionnelle induit la transition hyperplasie-dysplasie, j'ai constaté que (1) l'augmentation de tension jonctionnelle induit de l'apoptose à proximité des zones dysplasiques et (2) l'apoptose est présente spécifiquement dans les tumeurs qui évoluent en tumeurs dysplasiques et ce, avant la transition hyperplasie-dysplasie. De plus, l'inhibition d'apoptose dans les tumeurs Syx7RNAi conduit à un important retard de la transition hyperplasie-dysplasie tandis que l'induction d'apoptose dans les tumeurs YkiSAx3 conduit à une fragilisation des jonctions adhérentes et serrées, probablement la première étape de la transition hyperplasie-dysplasie. J'ai également pu montrer que, bien qu'ayant un rôle accélérateur, l'apoptose n'est pas strictement nécessaire pour la transition hyperplasie-dysplasie puisque l'augmentation de tension jonctionnelle seule permet d'induire l'évolution de la tumeur. Ainsi, l'ensemble de mes travaux a permis de montrer que chez la drosophile, les propriétés mécaniques des jonctions adhérentes des tissus pré-tumoraux ont un rôle majeur dans la progression tumorale ultérieure en favorisant la transition hyperplasie-dysplasie. J'ai montré que cela pouvait se faire directement ou indirectement via l'induction d'apoptose. A terme, ces travaux aideront à avoir une meilleure compréhension des facteurs responsables de la progression tumorale et permettront peut-être d'adapter de nouvelles thérapies.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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